La recherche biomédicale sur le mal en dit long d’après un expert.D’après le dictionnaire petit Robert,  la schizophrénie est  une désagrégation psychique caractérisée par une ambivalence des pensées, des sentiments, conduite paradoxale, la perte du contact ave

la réalité, le repli sur soi. C’est donc  une maladie fréquente, dont les manifestations sont très diverses, invalidantes et souvent durables.  Dans sa contribution, le Professeur Pierre Bovet passe en revue les divers symptômes caractéristiques et décrit la souffrance que vivent ces malades. Il aborde aussi les effets et les limites des différentes approches thérapeutiques. Les nouveaux médicaments n’influencent eux aussi que certains symptômes de la maladie et les approches thérapeutiques complémentaires, qui sont multiples, doivent être coordonnées. Le pronostic n’est pas toujours aussi sombre qu’on le croit généralement et certains groupes de patients, traités à temps, dès le début de l’atteinte, ont un meilleur avenir. Cependant, la majorité des malades vivent des difficultés d’insertion sociale ; ils se montrent vulnérables aux exigences de rendement et de normalité de la société actuelle. Des structures associatives offrent leurs ressources à ces personnes et à leur entourage. 

Recherche biomédicale sur la schizophrénie

Dans un excellent article paru en 2009, le directeur de l’Institut national de la santé mentale des Etats-Unis d’Amérique (Nimh), Thomas Insel, définit les grandes orientations dans lesquelles la recherche biologique en psychiatrie devrait s’engager. Il relève tout d’abord le retard de cette recherche en comparaison d’autres domaines de la médecine comme les affections cardio-vasculaires ou le cancer : les progrès thérapeutiques au cours des cinquante dernières années y ont été beaucoup moins spectaculaires, bien que ces maladies entraînent une dégradation majeure de la qualité de vie des personnes qui en sont victimes. Les traitements actuels de la schizophrénie proposés par le Pr. Bovet, qui améliorent certains symptômes psychotiques, sont essentiels mais pas suffisants, puisqu’ils n’ont que peu d’effets sur les troubles affectifs et cognitifs (mémoire de travail, attention, fonctions exécutives). Or ce sont ces derniers qui invalident le plus les patients dans la durée, ne leur permettant souvent pas d’exercer une activité professionnelle.

Convaincu que les troubles mentaux ont une dimension biologique, c’est-à-dire affectent des circuits neuronaux spécifiques du cerveau, Insel recommande d’engager la recherche vers une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques responsables des difficultés des patients. En particulier, l’étude des interactions entre facteurs génétiques et environnementaux au cours du développement du cerveau devrait apporter une contribution importante et permettre de développer des médicaments ciblés. Or, depuis plus d’une dizaine d’années, quelques groupes de recherche, dont celui du Centre de neurosciences psychiatriques du département de psychiatrie du Centre hospitalier universitaire de  Lausanne, se sont attaqués à cette tâche et ont obtenu des résultats encourageants.  Les données actuelles convergent pour mettre en cause a) une anomalie du cortex cérébral et b) un défaut de myélinisation.

a) Les fonctions cognitives dépendent de nombreuses activités corticales coordonnées entre elles grâce à la synchronisation d’oscillations dites « gamma » (fig.1). Pour se produire, ces oscillations requièrent un neurone inhibiteur qui contient une protéine particulière, la parvalbumine (PV). Ces neurones PV sont activés par un signal excitateur (NMDA : N-méthyl-D-aspartate), qui joue un rôle critique dans les mécanismes d’apprentissage et de mémoire. Or, chez les patients souffrant de schizophrénie, il a été démontré que ce récepteur fonctionne mal, entraînant
une déficience des neurones PV et des oscillations gamma, ce qui pourrait expliquer certains déficits cognitifs. Ces troubles concernent particulièrement les régions préfrontales et temporales du cortex, comme le révèle l’imagerie cérébrale, régions précisément impliquées dans les fonctions cognitives.
b) De plus, la formation de la myéline, cette gaine qui entoure les fibres nerveuses et assure une conduction normale des influx nerveux, est insuffisante. Cela entraîne probablement des décalages dans la synchronisation de différentes régions du cortex et perturbe ainsi les associations indispensables aux performances cognitives.

Quelles sont les causes connues de ces insuffisances des neurones du cortex et de la myéline?

 Elles sont multiples et requièrent la convergence de facteurs génétiques et environnementaux. De nombreux gènes ont été mis en évidence, dont les variances sont associées à la maladie et qui influencent le développement du système nerveux central et le fonctionnement du récepteur excitateur (au NMDA). L’équipe de Lausanne a observé chez les patients un déficit du glutathion cérébral, une molécule indispensable au maintien de l’équilibre fragile des réductions et des oxydations (« redox ») et dont le défaut va entraîner des lésions cellulaires. Elle a identifié, chez environ un tiers des patients, une anomalie dans le gène de l’enzyme de synthèse du glutathion, ce qui explique son manque. Notre groupe a également montré dans des modèles animaux qu’une dérégulation de la balance « redox » a pour conséquences une baisse de l’activité du récepteur excitateur (au NMDA), une diminution des neurones PV dans le cortex préfrontal et l’hippocampe, une forte réduction des oscillations gamma et des déficits cognitifs. La myéline est également en quantité insuffisante. Il apparaît donc qu’une dérégulation redox est un facteur de risque, parmi d’autres, pour la schizophrénie.

En effet, la génétique n’explique pas tout. Comme le décrit le Prof. Bovet dans le dossier connexe, de nombreux impacts environnementaux peuvent contribuer à l’apparition de la maladie, tels que des infections ou d’autres pathologies durant la grossesse, des difficultés lors de l’accouchement, des stress ou des traumatismes psychiques pendant l’enfance ou l’adolescence. En soi, ces évènements ne causent pas la maladie, mais vont la favoriser si le terrain génétique est vulnérable. Il est intéressant de noter que pratiquement tous impliquent une réaction immunologique et conduisent au développement d’un stress oxydatif qui, s’il converge avec un déficit « redox » d’origine génétique, va aggraver les perturbations décrites plus haut et spécifiques de la maladie. Ces convergences génétiques et environnementales au cours du développement du cerveau constituent donc des causes probables de la maladie.

Un traitement avec de la N-acétyl-cystéine, visant à rétablir un meilleur taux de glutathion, a été initié par l’équipe lausannoise, en collaboration avec des collègues australiens, et a amélioré les symptômes de patients chroniques. Une même étude est en cours chez des jeunes lors de leur premier épisode psychotique, dans le cadre du programme Tipp (Traitement et intervention précoces dans les troubles psychotiques) dirigé par le Dr Philippe Conus à Lausanne. D’autres essais thérapeutiques sont entrepris actuellement aux Etats-Unis, visant à améliorer la fonction du récepteur excitateur au Nmda ou à renforcer l’inhibition induite par les neurones Pv avec des stimulants du récepteur inhibiteur.